一、流行病学
系统性硬化是一种获得性的、非传染性的少发病。此病在世界范围内呈散发性，与季节、地理和社会经济状况无关。发病年龄多在 30一55岁之间，女性高于男性，男女之比为1:7-12，以常见于生育中、后期年龄组的女性，20岁以下患SSc者很少见。局灶性硬皮病多见于儿童及中年人。近50年来此病发病率有上升的趋势，约为0.019%-0.025%。
二、病因
SSc的病因仍不明确，可能在遗传、环境因素(病毒感染、化学物质如硅等)、女性激素、细胞及体液免疫异常等因素作用下，成纤维细胞合成并分泌胶原增加，导致皮肤和内脏的纤维化，当然还涉及到小血管的自身免疫性。宿主在内外源因子的作用下促使T细胞与B细胞的激活，B细胞的激活产生多种自身抗体，而T细胞的激活又与炎症细胞互相促进，并与成纤维细胞、内皮细胞相互作用造成损伤，主要表现为纤维化与缺血。细胞因子对成纤维细胞产生胶原起着重要的调节作用，尤其转化生长因子(TGF-因是最重要的胶原基因表达和结缔组织积聚的诱导剂，其中还有粘附分子和整合素的表达枷。
化学物质或病毒感染是影响疾病易感性的环境因素。工作中常暴露于二氧化硅的人群患此病相对危险性增高。有报道表明，暴露于有机溶剂、生物源性氨基酸和尿素甲醛可引起系统性硬化。暴露于氯化乙烯、博莱霉素、污染的种子油和左旋色氨酸后会出现硬皮病样纤维化疾病。也有报道吸烟、饮酒和饲养宠物可增加患SS。的危险性。病毒与SS。自身抗原的同源性提示病毒对疾病的易感性有潜在的作用。猫科肉瘤病毒和巨细胞病毒的DNA拓扑异构酶与P30GAG蛋白有同源性。对 SS。较特异的PM-set抗原区与SV-40大T抗原及人免疫缺陷病毒 tat蛋白有同源性。II型单纯病毒的CP4蛋白与 UIRNP(可能为SSc的早期抗原)共有一段氨基酸片段;I型单纯疙疹病毒编码的病毒外壳蛋白及EB病毒的核抗原1与原纤维蛋白有同源性。 遗传对SSc的发病没有很强的关联。SSc与HLA-DQA2, C4A无效等位基因，T细胞抗原受体基因的等位基因Cy2有较弱的相关性，在SS。中，P-450酶活性降低。与RA及SLE不同，同一家族中患SSc的人很少超过一个，也很少有患病的一级血缘关系。单卵及双卵双生同胞的发病率相同。三、发病机制 SSc的发病机制牵扯到小血管的病变、纤维化及自身免疫性。小血管内皮细胞之间、成纤维细胞和免疫系统的相互作用造成了SS。的发病(图64一1)。
(一)免疫系统的作用
SSc患者中的淋巴细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞上粘附分子和整合素表达增加可促进免疫系统的活化。病人皮肤的内皮细胞中的ELAIVI 1表达增加，可将T细胞归巢到皮肤上。SSc皮肤和血管周围淋巴细胞Pi和民整合素及淋巴细胞功能抗原(LFA)表达增加，LFA-1和LAF-2之间的相互作用介导了T细胞结合在成纤维细胞上，并使成纤维细胞增加ICAM-1的表达。活化的T淋巴细胞在 SSc发病机制中起着关键作用。它是特异性免疫应答发生的基础，并调节其他免疫细胞的功能，T细胞是病变处血管周围的主要浸润细胞。在疾病的不同阶段和不同器官中有不同的T细胞亚群起着作用。在SS。的全过程中，CD4十T细胞在皮肤中的浸润比CD8 + T细胞多。伴有活动性肺间质病变的患者支气管肺泡灌洗液(BAL)中，CD8 + T细胞的数量和百分率增加，并有CD8十T细胞的单克隆扩增。在SSc病人的周围血及BAL中，Val+亚群也有单克隆扩增，CD8+和78T细胞特别容易粘附到成纤维细胞上。SSc病人组织中活化的T细胞可能特异性地应答启动抗原或病程中暴露的抗原。从皮肤中提取和纯化的 I型和N型胶原可激活SS。病人的T细胞。除T细胞外，对 SSC发病起作用的炎性细胞还有皮肤中的肥大细胞脱颗粒，在肺泡炎中可见嗜中性粒细胞的浸润及嗜酸性和嗜碱性粒细胞数量的增加。
SSC患者血清中可测出多种自身抗体，如抗核抗体、抗单链 DNA抗体、抗硬皮病皮肤提取液抗体。自身抗原一抗体反应更倾向于是一个抗原趋化过程，而不是偶然发生的交叉反应。SSC患者中，无明显证据表明活化B细胞引起组织的损伤。在体内试验中，SSC病人血清中的抗体能结合在内皮细胞和成纤维细胞上，并促进抗体依赖的细胞毒反应。但是，5S。病人血清中的自身抗体不能激活补体级联反应，血清补体水平正常，血清中可查到免疫复合物，但很少沉积于组织内。
(二)细胞因子
多种细胞因子在硬皮病的病程中起作用，形成严格的调节网络，但关键的细胞因子随病程的变化而变化，TNF-a和多种白细胞介素，尤其是IL-la,IL-1p,IL-2, IL-4, IL-6,IL-10都对SSc的发病至关重要。这些细胞因子常出现于病人的血清中，或外周血单个核细胞产生细胞因子的数量增加。有肺纤维化的SSc患者的BAL中，IL-8 mRNA表达及蛋白含量增加，可能该处的IL-8是应答人侵的嗜中性粒细胞。疾病早期，转化生长因子P (TGF-田mRNA及前al胶原mRNA在皮肤炎性浸润处共同增加。这一线索非常重要，因为TGF-R可刺激纤维变性和血管增生，并能影响其他的细胞因子包括IL-1p、TNF-。及PDGF。血小板衍生生长因子(PDGF)在SSc发病中是一个重要介质，刺激成纤维细胞和内皮细胞增生，并增加趋化性。在SS。病人的皮肤中可发现 PDGF量和FDGFR型受体的表达增加。尽管PDGF无直接刺激胶原作用，但它是正常成纤维细胞的一个强有力的有丝分裂原，刺激细胞生长从而使胶原合成速度加快。
(三)内皮细胞损伤
内皮细胞的损伤是由于可溶性介质或细胞毒反应所造成，SS。病人的血清和组织中已发现许多能改变细胞功能的细胞因子，其中包括IL-1,IL-2,IL-4,IL-8,淋巴毒素、TNF-a, TGF-俘和PDGF。有些病人血清中含有对内皮细胞具有非特异细胞毒作用的物质。一种细胞毒T细胞释放溶酶体蛋白粒酶(Granzyme) -1、白三烯风和内皮素一1是SSc中可能改变或损伤小血管功能的循环因子。抗内皮细胞抗体通过抗体依赖的细胞毒反应可能有损伤血管内皮细胞的潜在作用。内皮细胞本身也能激活免疫系统和成纤维细胞，它能递呈抗原给 T细胞并促使T细胞产生细胞因子。源于内皮层的因子(内皮素1的TGF-田能通过成纤维细胞刺激细胞外基质的产生。
(四)成纤维细胞的异常
SSc病人中成纤维细胞所造成的纤维化至少有两种途径:细胞因子刺激后产生细胞外基质以及由于成纤维细胞的过度生长造成细胞外基质的过量合成。实验结果表明，从增厚的皮肤培养浸出液中测定每个成纤维细胞产生的细胞外基质的量高于正常人的成纤维细胞，而经过传代后，它们产生的细胞外基质的量又恢复到正常。含有前胶原 mRNA的成纤维细胞靠近浸润的T细胞及TGF-(3 mRNA。其他刺激产生细胞外基质的细胞因子如IL-1和IL-4也在起作用。ss。病人的成纤维细胞上的 IL-1受体增加，7干扰素的产生减少，而7干扰素能减少胶原的合成。成纤维细胞对细胞因子刺激的应答可能存在遗传的异常。在ss。中，只有成纤维细胞的一种亚型对纤维化起作用，用原位杂交技术发现只有部分人成纤维细胞活化产生前胶原mRNA，电镜下发现只有部分成纤维细胞代谢活跃，细胞内有增大的内质网和增多的微囊泡。ss。患者皮肤的成纤维细胞与上述代谢活跃的成纤维细胞形态相似。一个ssc病人的成纤维细胞克隆产生的胶原远远多于正常人成纤维细胞克隆的胶原产量。
